【院長ブログ】2型糖尿病と幹細胞培養上清液

2型糖尿病は、インスリン抵抗性（体がインスリンをうまく利用できない状態）や、膵臓からのインスリン分泌不足によって血糖値が上昇する病気です。
放っておくと、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、心血管疾患（心筋梗塞や脳卒中）、糖尿病性足潰瘍などの合併症を引き起こす可能性があります。
治療には、薬やインスリン注射、食事や運動の改善が一般的ですが、完全に治すことが難しい場合もあります。そこで、最近注目されているのが「幹細胞培養上清液」です。

幹細胞培養上清液とは
幹細胞は、体のさまざまな細胞に変化できる特殊な細胞です。この幹細胞を培養した液体の中には、体の修復を助ける「エクソソーム」、「成長因子」、「サイトカイン」といった重要な成分が多く含まれます。この液体を「幹細胞培養上清液（エクソソーム上清液）」と呼びます。
この上清液には、炎症を抑えたり、傷を治したり、体の機能を元に戻す力があるとされています。

2型糖尿病に期待される幹細胞培養上清液の効果
１，血糖コントロールの改善：インスリンが効きやすくなる。
２，合併症の軽減：腎臓や神経、足の傷などの問題を和らげる。
３，体の修復：血管や細胞を再生し健康にする。

臨床試験の進捗
現在、ClinicalTrials.govに基づく幹細胞培養上清液関連の臨床試験のうち、糖尿病関連では『糖尿病性足潰瘍』や『糖尿病性神経障害』を対象とした試験が進行中で、下記のようなことが分かってきました。
①脂肪、骨髄、臍帯由来の幹細胞エクソソームが、動物実験で血糖値の低下（インスリン抵抗性改善やβ細胞保護による）や創傷治癒の促進を示した研究が報告される。
②糖尿病合併症（腎臓や神経、傷）に対して、炎症を抑え、細胞保護作用を示す可能性がある。
③2024年の研究では、幹細胞由来エクソソームが糖尿病関連の生殖器障害や糖尿病性網膜症に有効である可能性が動物実験で示唆されています。
これらの試験はまだ初期段階（Phase I/II）で、今後Phase III試験への進展が期待されます。

当院で扱う歯髄由来幹細胞培養上清液の治療効果
2011～2019年に提携クリニックで、2型糖尿病患者11名を対象とした予備的観察研究が行われました。
対照群がなく、症例数が少ないため科学的結論を導くには限界がありますが、後述のような治療効果の可能性が示唆されました。
臨床的および血液検査で２型糖尿病と診断された１１名の患者（下図参照：52歳~70歳、男性10名、女性1名）の血糖値の変動を示します。HbAIc （正常値4.6～6.2）の治療前の平均値は9.3%でしたが40日間SHEDCM（歯髄由来幹細胞培養上清液）を投与開始後12週目には平均値が5.7%に低下しました。

また、インシュリン抵抗性を示すHOMA-IRが27.8から9.3に低下しました。脳梗塞と心筋梗塞のリスク指標であるLOX-index（正常値1068以下）は治療前が1502でしたが、治療後には968になりました。そして、治療期間中の合併症は全例において認められませんでした。
今回の研究結果より、２型糖尿病に対するSHEDCMの投与には治療効果が期待されますが、併用治療や生活習慣の影響を除外するため、対照群を設けたさらなる研究が必要です。

今後の可能性と注意点
幹細胞培養上清液療法は、2型糖尿病の補助治療として期待されています。既存の薬剤に比較して、体の自然な修復力を引き出す幹細胞培養上清液療法のメカニズムは、初期試験でも副作用が少ないと報告されています。長期安全性においては臨床試験を通し、さらに安全性と有効性が明らかにされることが求められます。

参考文献
【論文-PubMedより-】

  1. PMID: 32473166 – Conditioned medium of adipose derived Mesenchymal Stem Cells reverse insulin resistance through downregulation of stress induced serine kinases.
  2. PMID: 33578292 – Mesenchymal stem cell-conditioned medium improved mitochondrial function and alleviated inflammation and apoptosis in non-alcoholic fatty liver disease by regulating SIRT1.
  3. PMID: 27613156 – Mesenchymal stem cell-conditioned media ameliorate diabetic endothelial dysfunction by improving mitochondrial bioenergetics via the Sirt1/AMPK/PGC-1α pathway.
  4. PMID: 32357914 – Human adipose-derived mesenchymal stem cell-conditioned medium ameliorates polyneuropathy and foot ulceration in diabetic BKS db/db mice.
  5. PMID: 31786709 – Human mesenchymal stem cells-conditioned medium improves diabetic wound healing mainly through modulating fibroblast behaviors.
  6. PMID: 27721418 – Mesenchymal stem cell therapy ameliorates diabetic nephropathy via the paracrine effect of renal trophic factors including exosomes.
  7. PMID: 22492468 – Reversal of endothelial progenitor cell dysfunction in patients with type 2 diabetes using a conditioned medium of human embryonic stem cell-derived endothelial cells.
  8. PMID: 39391856 – Wharton’s Jelly Mesenchymal Stem Cell Conditioned Medium Ameliorates Diabetes-Induced Testicular Damage and Sperm Abnormalities by Mitigating Oxidative Stress, Apoptosis, and Inflammation.
  9. PMID: 33995278 – Mesenchymal Stem Cell Exosomes as a New Strategy for the Treatment of Diabetes Complications.
  10. PMID: 35182062 – Effects of Exosomes Derived from Kidney Tubular Cells on Diabetic Nephropathy in Rats.
  11. PMID: 34233694 – Hypoxia adipose stem cell-derived exosomes promote high-quality healing of diabetic wound involves activation of PI3K/Akt pathways.
  12. PMID: 30052036 – Human Mesenchymal Stem Cell Derived Exosomes Alleviate Type 2 Diabetes Mellitus by Reversing Peripheral Insulin Resistance and Relieving β-Cell Destruction.
  13. PMID: 35487341 – Mechanism and application of exosomes in the wound healing process in diabetes mellitus.
  14. PMID: 35181300 – Exosomes Derived from Epidermal Stem Cells Improve Diabetic Wound Healing.
  15. PMID: 39469447 – Stem Cell-Derived Exosomes: Natural Intercellular Messengers with Versatile Mechanisms for the Treatment of Diabetic Retinopathy.
  16. PMID: 34764939 – The Utility of Exosomes in Diagnosis and Therapy of Diabetes Mellitus and Associated Complications.
  17. PMID: 29651102 – Exosomes from adipose-derived stem cells overexpressing Nrf2 accelerate cutaneous wound healing by promoting vascularization in a diabetic foot ulcer rat model.
  18. PMID: 27994512 – Exosomes Derived from Human Endothelial Progenitor Cells Accelerate Cutaneous Wound Healing by Promoting Angiogenesis Through Erk1/2 Signaling.
    【臨床試験】
  19. NCT06319287 – Topical Purified Exosome Product (PEP)-TISSEEL for Diabetic Foot Ulcers.
  20. NCT05475418 – Adipose Tissue Exosome Dressing Combined with Sterile Hydrogel for Diabetic Wound.
  21. NCT02565264 – Mesenchymal Stem Cell Exosomes for Type 1 Diabetes (関連: T2DM拡張可能性).
  22. NCT04206967 – Exosome Therapy for COVID-19 Related ARDS in Diabetics (間接関連).
  23. NCT04872272 – Plant-Derived Exosome-Like Nanoparticles for Diabetes Complications.
  24. NCT05906967 – BMSC由来エクソソームでDPN治療。
  25. NCT06930326 – Exosome Treatment and Hair Growth (糖尿病関連の皮膚合併症拡張可能性).
  26. NCT01294072 – Plant Exosomes with Curcumin for Colon Cancer (糖尿病合併がん).
  27. NCT01668849 – Grape Exosomes for Oral Mucositis in Head/Neck Cancer.
  28. NCT01159288 – Dendritic Cell-Derived Exosomes Vaccine for NSCLC.
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